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Hemofilia

Trabalho por Elisângela de Sousa Fonseca, estudante de Diversos @ , Em 13/11/2006

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HEMOFILIA


SINOPSE

As hemofilias A e B são exemplos clássicos de doenças recessivas ligadas aos cromossomos X. Os genes de fatores de coagulação VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X e, nos indivíduos de sexo masculinos que não possuem alelos normais, a deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia. O indivíduo afetado não irá transmitir a doença aos filhos da geração II porque o cromossomo Y é normal. Contudo todas suas filhas serão portadoras de um alelo alterado. A maioria dessas mulheres serão clinicamente normais devido à presença do alelo normal materno. A mulher portadora irá transmitir a doença para 50% dos seus filhos na geração III e o estado de portadora para 50% de suas filhas da geração III.

A detecção da mulher portadora envolve a obtenção do heredograma, por estudos de coagulação e estudo de genético molecular. Os testes de coagulação são geralmente mais sensíveis, mostrando níveis de coagulação reduzidos.


HEMOFILIA

Hemofilia A

A Hemofilia A é uma doença hereditária causando defeitos da coagulação sanguínea com base nas multações no gene do fator VIII ou IX que resultam em perda de função da proteína.

O gene do fator XIII e IV localiza-se no cromossomo X, provocando hemorragias decorrentes da deficiência ou defeitos moleculares dos fatores VIII e IV.

A doença ocorre quase que exclusivamente em homens porque possuem apenas um X ou deleção, inserção entre outros e são raros em mulheres.

Defeitos Moleculares na Hemofilia A

A hemofilia A é um exemplo clássico de doença hereditária ligada ao sexo, por se localizar no cromossomo X próximo a extremidade do maço longo. A doença ocorre geralmente em homem por apresentarem apenas um X, de fato são muito raros os casos de hemofilia A em mulheres.

A hemofilia A ocorre em 50% dos pacientes que apresentam hemofilia A grave (atividade plasmática residual do fator XIII inferior a 1%). Aproximadamente 10% dos casos a hemofilia é classificado com modera (atividade residual de fator VIII entre 1% e 5%), e em 30 a 40% dos casos a hemofilia A classificado como leve (níveis plasmáticos entre 5 a 40%).

As bases moleculares da hemofilia A são altamente heterogêneas, onde diferentes multações são identificados (multações de ponto do tipo "messense", "monsense", "frame-shift", e "splicing", grandes deleções e inversões).

Multações de Ponto: pequenas deleções e inserções no gene do fator VIII que resulta em multação "frameshift" (na maior parte dos casos hemofílicos graves).

Cerca de 1/3 das inserções são localizadas no escon 14 do gene, sendo que mais de 100 diferentes multações "monsense", multações que introduzem um código, fazendo com que a síntese da proteína seja interrompida, e está associado à hemofilia A grave.

Mutação no gene do fator VIII resulta em erros do processamento do RNA, reduzindo a quantidade de RNAm funcional, levando a uma redução da síntese do fator VIII, sendo assim associadas a quadros de hemofilia leve ou moderadas.

Rearranjos grosseiros no gene do fator VIII. Em contraste com a grande heterogeneidade dos defeitos genéticos associados aos quadros de hemofilias A leve e moderada, em cerca de 40% dos casos de hemofilia A grave uma inserção envolvendo o intron 22 do fator VIII é identificado consistentemente. Dependendo da cópia do gene A envolvido na recombinação, dois tipos principais de inversão são identificados; o tipo 1 envolve a cópia distal e o tipo 2 a cópia proximal do gene F8A, sendo identificado o método Southern Blot, utilizado como sondas partes da região homologam envolvidas na recombinação. A inversão parcial do íntron 22 explica cerca de 40% dos